技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)解析 - CDE納米藥物質(zhì)量控制研究指導(dǎo)原則解讀

測(cè)量不同粒度指標(biāo)對(duì)樣品配方變化的敏感性是作為參數(shù)選擇的重要依據(jù)之一。圖1中使用激光衍射法（馬爾文帕納科的Mastersizer）測(cè)量混合了不同比例細(xì)顆粒的樣品，顯示了隨著細(xì)顆粒含量增加不同粒徑指標(biāo)的變化。

圖1. 不同粒度指標(biāo)對(duì)細(xì)顆粒含量的敏感性

這個(gè)例子中，顯然Dv10和D[3,2]只在細(xì)顆粒含量占比低于10%時(shí)對(duì)粒徑有相應(yīng)的敏感性，而Dv90在細(xì)顆粒含量高于40%時(shí)能反映出粒徑的變化。相比之下，Dv50和D[4,3]始終表現(xiàn)出對(duì)粒徑變化好的表征效果，因此建議采用Dv50和D[4,3]制定粒徑控制標(biāo)準(zhǔn)較為合適。

激光衍射等技術(shù)具有出色的重復(fù)性、重現(xiàn)性和穩(wěn)定性，能夠提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)。高重復(fù)性意味著在相同系統(tǒng)上運(yùn)行的同一樣品獲得的結(jié)果一致，因此測(cè)量結(jié)果的好壞更多的取決于樣品分散的重現(xiàn)性。重現(xiàn)性是一個(gè)更嚴(yán)格的參數(shù)，用于量化由操作員、樣品、時(shí)間和儀器變化引入的誤差；采樣方法也至關(guān)重要。測(cè)量誤差直接影響標(biāo)準(zhǔn)制定中偏差的設(shè)定。

圖2粒度分布曲線，紅色實(shí)線是典型讀數(shù)，黃色和橙色虛線表示偏差范圍。如果該產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定是Dv50 =10 μm，那么圖中對(duì)應(yīng)的測(cè)量誤差是+/- 5%。但是，不能因此就錯(cuò)誤的以為小于10 μm的偏差也是該數(shù)值。如果標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定樣品中小于或等于10 μm的顆粒累積體積分布百分比為50%，測(cè)量誤差就是+/-14%。

圖2 測(cè)量精度受指標(biāo)規(guī)定的影響。

隨著測(cè)量誤差的增加，測(cè)量結(jié)果更不可靠。這很容易理解，但在標(biāo)準(zhǔn)制訂中并沒(méi)有充分考慮這一點(diǎn)。以下是一個(gè)片劑混合物的標(biāo)準(zhǔn)要求（Evolutions in Direct Compression, Douglas McCormick, Pharmaceutical Technology, April 2005. Pg 52-62）：

Dv10 > 30 μm

D[4,3] > 80 μm

Dv90 < 1000 μm

上述標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定沒(méi)有考慮到任何由測(cè)量引入的誤差，只是描述了理想的結(jié)果。參照USP<429>的要求，中位值Dv50 RSD≤10%，兩側(cè)值Dv10和Dv90 RSD≤15%。那么 30 μm樣品允許的Dv10最大測(cè)量值是34.5 μm（誤差15%）。如果想確保樣品的實(shí)際Dv10大于30 μm，需要調(diào)整相應(yīng)的指標(biāo)要求。調(diào)整后如下:

Dv10 > 34.5 μm

D[4,3] > 88 μm

Dv90 < 850 μm

精度較低的方法則需要制定更嚴(yán)格的粒度標(biāo)準(zhǔn)。因此建議使用重現(xiàn)性更高的儀器和開(kāi)發(fā)更穩(wěn)定的方法。